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Los mecanismos de reparación del ADN, una esperanza contra el cáncer

Todas las células de nuestro cuerpo sufren cada día más de 10.000 roturas en su cadena ADN. Unas lesiones que serían catastróficas si nuestro organismo no hiciera nada para repararlas. Pero ¿cómo lo consiguen? ¿Qué mecanismos se ponen en marcha en este proceso? Y lo que es más importante, ¿qué proteínas intervienen? Un equipo científico liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Hospital General de Massachussets, ha identificado y visualizado por primera vez nueve nuevas proteínas implicadas en esa reparación celular a partir de una técnica pionera.

Bárbara Martínez, perteneciente al grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO, es una de las investigadoras que participó en este estudio, publicado recientemente en la revista especializada Cell Reports. Junto con Raul Mostoslavsky y su equipo del Massachussets General Hospital (Boston, EE.UU.), lograron visualizar esta maquinaria de reparación del ADN a un detalle nunca visto antes gracias a un sistema pionero que usa la inteligencia artificial aplicada a la microscopía de fluorescencia de alto rendimiento, lo que permite analizar y procesar cantidades masivas de datos en el menor tiempo.

"Conociendo cómo se producen las lesiones en el ADN y cómo se reparan, tendremos más información sobre cómo se desarrolla el cáncer y cómo podemos combatirlo".

Los científicos descubrieron que, en cuanto se produce un daño concreto en el material genético, como puede ser la rotura de la doble cadena del ADN, la célula activa unos mecanismos de respuesta que funcionan como una llamada de emergencia. "Rápidamente, unas proteínas se unen a esta lesión molecular para enviar señales de alarma que luego serán reconocidas por otras proteínas especializadas en reparar el daño", señala Martínez.

Inteligencia Artificial contra el cáncer

Los investigadores consiguieron analizar este proceso con ayuda de una nueva metodología basada en el machine learning, una disciplina del campo de la inteligencia artificial (IA) que permite a los ordenadores aprender por sí mismos y analizar datos masivos. La técnica ideada por el CNIO permitió analizar el proceso de reparación celular con un extraordinario grado de detalle y precisión, pues, hasta la fecha, un factor limitante para el seguimiento en el tiempo de la reparación del ADN era la imposibilidad de analizar la cantidad de datos generados de las imágenes tomadas por el microscopio.

Bárbara Martínez y Raul Mostoslavsky, profesor de la Escuela de Medicina de Harvard y coautor del estudio, explican a National Geographic España el funcionamiento de este mecanismo. Primero, aclaran, realizaron miles de fotografías de las células durante un proceso de reparación del ADN con un microscopio de fluorescencia de alto rendimiento, un dispositivo automatizado que va tomando fotografías de una gran cantidad de células en distintas muestras y condiciones. Luego introdujeron esa información en un ordenador, que, a través del proceso de machine learning, trataba de identificar los patrones en estas imágenes.

"Es como si el ordenador hubiese generado un mapa o una hoja de ruta de cómo se produce la reparación del ADN en una célula", aclaran los investigadores, quienes argumentan que ese esquema les sirve para determinar qué proteínas (y, por tanto, qué medicamentos) pueden afectar a la reparación del ADN, uno de los objetivos primordiales de los tratamientos oncológicos.

Según los investigadores, "es como si el ordenador hubiese generado un mapa o una hoja de ruta de cómo se produce la reparación del ADN en una célula".

Así, en una primera fase, introdujeron 300 proteínas diferentes y evaluaron en un solo experimento si estas interfieren en la reparación del ADN a lo largo del tiempo. Identificaron hasta nueve que participan en este proceso de reparación.

Pero, además, decidieron ir un paso más allá y monitorizaron visualmente las proteínas después de generar el daño genético, para lo que usaron por primera vez a gran escala una la microirradiación de ADN, una técnica que daña el ADN celular con ayuda de un láser.

“Observamos que muchas proteínas se pegaban al ADN dañado y otras hacían justo lo contrario: se alejaban de las lesiones. Que se unan o se despeguen del ADN dañado para dar paso a otras proteínas es un fenómeno relevante, pues se trata de una característica común de las proteínas reparadoras del ADN.

Una proteína crucial

Entre las nuevas proteínas, los investigadores identificaron una llamada PHF20, que se despega de las lesiones segundos después de que se formen para facilitar la unión de otra llamada 53BPI, una proteína muy importante en la reparación de las roturas. Al parecer, descubrieron que sin la proteína PHF20, las células eran incapaces de reparar el ADN y eran más sensibles a la irradiación que las células normales.

Objetivo: proteger las células sanas

Y¿cómo traducir este hallazgo en métodos más eficaces para luchar contra el cáncer? Resulta que el objetivo primordial de los tratamientos oncológicos no es otro que el de atacar a las células tumorales induciendo lesiones en su ADN, lo que acaba con la muerte de la célula. “Conociendo cómo se producen las lesiones en el ADN y cómo se reparan, tendremos más información sobre cómo se desarrolla el cáncer y cómo combatirlo, con lo que nos ayudará a desarrollar mejores terapias contra el cáncer protegiendo nuestras células sanas”, apunta Martínez.

"Nuestra técnica nos permitió encontrar factores de reparación del ADN totalmente nuevos, algo que puede tener una aplicación directa en la medicina contra el cáncer -argumenta Mostoslavsky-. Por ejemplo, hace unos años se descubrió que el medicamento Olaparib era efectivo para pacientes con cáncer de mama que tienen mutaciones en un factor de reparación de ADN. Desafortunadamente, muchos pacientes no responden a Olaparib, así que encontrar factores nuevos que puedan ser el blanco de medicamentos podría ayudarnos a incrementar nuestro arsenal de tratamientos contra el cáncer".

Según los científicos, "encontrar factores nuevos que puedan ser el blanco de medicamentos podría ayudarnos a incrementar nuestro arsenal de tratamientos contra el cáncer".

La principal ventaja de esta técnica pionera es, de este modo, su gran versatilidad, lo que podría dar lugar a tratamientos mucho más precisos. Podríamos evaluar, por ejemplo, cientos de datos en un tiempo récord, lo que nos permitiría hilar mucho más fino a la hora de elegir uno u otro medicamento. Sería como tener unas gafas especiales que nos permitan ver exactamente dónde estamos apuntando. Y eso, cuando hablamos de tratamientos contra el cáncer, es una gran ventaja.

En este vídeo, se observa cómo una de las proteínas descubiertas en este trabajo, RNF166, se dirige a las roturas de ADN, que aparece en color verde brillante.

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